EQUILIBRIO ORMONALE,STILE DI VITA E LONGEVITA':DAI SEGRETI DEI CENTENARI LE NUOVE STRATEGIE PER UN INVECCHIAMENTO DI SUCCESSO

DOTT.ASCANIO POLIMENI, CRONOBIOLOGO,NEUROENDOCRINOLOGO E CONDIRETTORE DI ‘’REGENERA RESEARCH GROUP’’(www.regeneragroup.com)
 

 

E’ noto che fattori ambientali e stile di vita interagiscono con i geni nel determinare il nostro stato di salute e di malattia. 

Anche il processo di invecchiamento e delle patologie ad esso correlate non sfugge a questa regola.

Tra  i fattori  influenzanti il processo di invecchiamento, è da segnalare  il progressivo declino nella produzione degli ormoni e soprattutto la  perdita di armonia che si realizza a carico di diversi  assi endocrini.

Questo fenomeno ha il suo inizio a  partire dai 35 anni con il calo della produzione degli ormoni sessuali (meno-andropausa), del gh (somatopausa) della melatonina (pinealopausa), del Dhea (adrenopausa) e degli ormoni tiroidei (tireopausa).

I livelli plasmatici di altri ormoni possono in questi casi risultare più o meno immodificati (cortisolo),  altri tendono a salire (fsh, lh, prolattina, insulina e leptina nei pazienti obesi). Negli ultimi anni diversi studi scientifici sono stati incentrati sull’analisi degli aspetti ormonali nelle popolazioni più longeve o/e  che presentavano un invecchiamento attivo o di successo. 

Tra questi è da  segnalare uno studio effettuato sulle popolazioni centenarie dell’isola di Okinawa che ha evidenziato un maggior livello di ormoni sessuali, in particolare di dheas e testosterone, pari a quello di soggetti settantenni residenti in USA  (Sexual Hormones in the Americans &  Okinawans Source: Suzuki M., et al. Centenarians in Japan. Tokyo, Japan:Nakayamashoten 1995:64-78).

In queste popolazioni si è osservata una ridotta incidenza di tumori ormon-dipendenti (seno e prostata) che sarebbe espressione di un miglior metabolismo periferico degli stessi (aumento dei metaboliti degli estrogeni a carattere protettivo su organi bersaglio con ridotta produzione di derivati ormonali ad azione cancerogena).

L’ottimizzazione metabolica ormonale sarebbe espressione di una perfetta interazione di geni e fattori ambientali legati allo stile di vita, come ad esempio una nutrizione con ridotto apporto di grassi animali  e zuccheri ed una ridotta esposizione ad inquinanti ambientali (distruttori endocrini). 

Gli studi sui livelli plasmatici ormonali su soggetti centenari o che presentano un invecchiamento di successo, hanno limiti ben precisi non esprimendo la sensibilità ormonale, la biodisponibilità ed il metabolismo ormonale e non tenendo conto dei ritmi circadiani degli ormoni, dell’armonia ormonale generale e di quella locale. Per questo motivo in futuro gli studi sugli ormoni saranno sempre più incentrati su questi aspetti fino ad oggi trascurati.

Il dosaggio nelle urine delle 24 ore delle frazioni ormonali libere e dei loro metaboliti, nonché il dosaggio salivare effettuato in diversi momenti della giornata, saranno i tests di laboratorio più attendibili per studiare rispettivamente biodisponibiltà, metabolismo ormonale, ratio delle diverse frazioni metaboliche e pulsatilità circadiana. 

Da un punto di vista semantico, quando si vuole definire il meccanismo di azione di un ormone, si propone il termine endocrinologico, paracrinologico, autocrinologico e intracrinologico; ciascun lemma ha un suo specifico significato: effetto dell'ormone sulle cellule a distanza, sulle cellule contigue, sulla stessa cellula che lo ha prodotto dopo essere secreto oppure sulla stessa cellula che lo produce senza essere secreto negli spazi intersiziali.

Quest’ultimo effetto e’ molto caratteristico degli steroidi sessuali estrogeni e testosterone che vengono prodotti da tessuti target (seno e prostata) a partire da precursori ormonali (dhea).

Un altro esempio di meccanismo intracrinologico e’ rappresentato dall’interconversione tra il cortisolo (attivo) e cortisone (inattivo) a livello di tessuti bersaglio come fegato,reni e sistema nervoso.

Dobbiamo  il termine di "sincrinologia"al Prof. Giorgio Valenti che è stato a lungo Direttore del Dipartimento di Scienze dell’Invecchiamento dell’Universita’di Parma e  dell’ISSAM Italia (INTERNATIONAL  SOCIETY FOR THE STUDY OF THE AGING MALE) e attualmente membro del Comitato Scientifico della nostra Associazione Scientifica Regenera Research Group.

Per effetto sincrinologico si intende quel meccanismo di azione ormonale per cui su di uno stesso bersaglio (come ad esempio la sintesi proteica) possono convergere simultaneamente effetti biologici endocrini multipli anche di segno contrapposto.

Questa ratio varia a seconda delle richieste metaboliche del momento e viene altresì regolata dalle leggi omeostasiche.

Numerosi sono gli esempi di effetti sincrinologici in natura come il balance tra ormoni anabolici (Insulina, Gh, Igf-1/Igfbp-3, Dhea’s, Testosterone libero, Estradiolo) e catabolici (cortisolo, ft3), quello tra i vari ormoni anabolici, tra insulina e glucagone, estradiolo e progesterone nella donna, estradiolo e testosterone in entrambi i sessi, calcitonina e paratormone. Oggi sappiamo che la perfetta ottimizzazione dei diversi equilibri sincrinologici è coinvolta decisamente nel promuovere la nostra salute ed in particolare un invecchiamento di successo. L’equilibrio  tra ormoni anabolici e catabolici e quello tra i principali ormoni anabolici sono le sincrinolgie più studiate in tema di invecchiamento.

Nel 2007, l’attivissimo Dipartimento di scienze dell’invecchiamento dell’Università di Parma diretto dal prof Valenti, pubblicava un interessantissimo studio sul collegamento tra sarcopenia e fragilità nell’anziano  che sono un  fattore chiave nel promuovere un invecchiamento non favorevole  ed equilibrio ormonale tra ormoni anabolici (dheas e testosterone libero e biodisponibile) e l’ormone catabolico  cortisolo.

Questo studio e’ stato effettuato su un vasto numero (1500 soggetti) di soggetti anziani di sesso maschile dell’area geografica del Chianti. Lo studio ha messo in evidenza uno stretto legame tra entità della sarcopenia e squilibrio ormonale soltanto quando gli ormoni venivano considerati globalmente e non individualmente; in particolare lo sbilanciamento a favore del cortisolo rispetto al dheas e al  testosterone sarebbe coinvolto nell’influenzare il grado di sarcopenia e di fragilità dell’anziano ad essa correlato.

Quindi la distruzione sincrinologica del rapporto tra ormoni anabolici e catabolici rappresenta uno dei fattori chiave che regolano il processo di invecchiamento. (Frailty as a dysruption of steroid “syncrinology” in elderly man, Giorgio Valenti, ACTA BIOMED. 2007; 78; Suppl 1: 222-224 University of Parma, Parma).

Simili conclusioni si evincono anche  dal lavoro pubblicato dall’Universita’ della Pensilvania nel 2009 circa il ruolo svolto dalla carenza dei tre principali ormoni anabolici (igf-1,  dheas e testosterone)nella patogenesi della sarcopenia anche nell’invecchiamento della donna.

Lo studio mette in evidenza che è il carico ormonale anabolico, visto nella sua globalità, ad influire il trofismo muscolare. L’incidenza della sarcopenia sarebbe correlata al numero delle carenze ormonali piuttosto che ad una singola deficienza (J. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 Feb;64(2):243-8. Epub 2009 Jan 31. Multiple hormonal deficiencies in anabolic hormones are found in frail older women:the Women's Health and Aging studies). 

Un importante lavoro sul nesso tra mortalità per diverse patologie e squilibrio ormonale dei tre principali ormoni anabolici (IGF-1, DHEAS, TESTOSTERONE) e’ stato pubblicato nel 2007. 

Lo studio è stato realizzato nell’ambito del famoso progetto “In Chianti” che studia il processo di invecchiamento nella popolazione anziana nell’area del Chianti e che nasce dalla cooperazione di diverse Università Italiane e statunitensi. Lo studio osservazionale effettuato su piu’ di un migliaio di pazienti anziani di sesso maschile è durato sei anni ed ha messo in evidenza una stretta correlazione tra indice di mortalità e numero di ormoni anabolici deficitari. Ancora una volta la correlazione era netta solo quando almeno due ormoni anabolici erano carenti mentre risultava poco evidente per un singolo deficit.

(Relationship Between Low Levels of Anabolic Hormones and 6-year Mortality in Older Men: the Aging in the Chianti Area (InCHIANTI) Study Arch. Inter. Medicine 2007). Analoghe conclusioni  sono state realizzate da un lavoro sulla correlazione tra squilibrio ormonale anabolico ed incremento  della mortalità in pazienti maschi anziani affetti da scompenso cardiaco (Circulation. 2006 Oct 24;114 (17):1829-37. Epub 2006-Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival).

Dall’analisi di questi studi, emergono le seguenti conclusioni:

1-Alcune patologie dell’anziano a carattere sistemico promuoventi un  invecchiamento sfavorevole, come la sindrome metabolica, la fragilità  e lo scompenso cardiaco, da un punto di vista endocrinologico sono espressione di uno squilibrio tra più ormoni piuttosto che  della carenza o eccesso di un singolo ormone.

2-I tre principali ormoni anabolici dheas, testosterone ed igf-1 hanno effetti sinergici. Ad esempio il dhea può essere convertito in testosterone nei tessuti target mentre molti effetti periferici di entrambi gli ormoni sono espressione dell’azione dell’igf-1 indotto localmente da dheas e testosterone.

3-Lo squilibrio multiormonale al contrario del deficit di un singolo ormone, può essere considerato un importante marker di invecchiamento sfavorevole.

4-Il calo progressivo di tutti e tre i principali ormoni anabolici è un importante fattore predittivo di mortalità nelle popolazioni anziane.

5-Al fine di promuovere un invecchiamento di successo,viene suggerita la terapia ormonale sostitutiva atta a rallentare lo squilibrio ormonale legato all’età.

Un ‘altra forma di equilibrio ormonale riguarda la cosiddetta armonia ormonale legata al corretto funzionamento dell’orologio biologico che scandisce ed armonizza tutti i ritmi biologici.

Tale area nervosa è individuata nei nuclei soprachiasmatici dell’ipotalamo e  nella ghiandola pineale che secerne diversi peptidi pinealici ed in particolare la melatonina. 

La ghiandola pineale ed il suo effettore primario  la melatonina, informando l’organismo sull’ora del giorno e sul momento  stagionale, svolgono un ruolo estremamente importante nella  regolazione dei ritmi stagionali e circadiani, influenzando altri ritmi ormonali  (l’ormone della crescita, la leptina, la gherelina etc) e quindi le funzioni riproduttive, il metabolismo, la regolazione della temperatura corporea e le funzioni del sistema immunitario  (alternanza th1-th2).

Un corretto funzionamento dell’orologio biologico, valutabile attraverso lo studio dei due ritmi leaders che sono quello della melatonina e del cortisolo, influenzerà l’armonia di diversi assi endocrini.

Il dipartimento di scienze dell’invecchiamento dell’università di Pavia si e’ occupato nell’ultimo decennio dello studio delle correlazioni tra longevità, invecchiamento di successo ed integrità dell’orologio biologico attraverso lo studio dei ritmi circadiani della melatonina e dei ritmi ormonali ad esso correlati.

 In diversi studi e’ stato messo in evidenza come nei soggetti centenari,  si osserva spesso un corretto funzionamento della ghiandola pineale  espressione di una certa conservazione del ritmo circadiano della melatonina tipico dei giovani (misurato attraverso la ratio del dosaggio giornaliero e diurno del suo più importante metabolita, la sulfatossimalatonina). La produzione globale dell’ormone nelle 24 ore tende invece progressivamente a ridursi con il processo di invecchiamento.

Tutti questi studi hanno messo in evidenza che il mantenimento della circadianità della secrezione dell’ormone pinealico e dei ritmi biologici ad esso correlato, è  da considerarsi un importante marker biologico di longevità e di invecchiamento di successo.

(Neuroendocrine features in extreme longevity.Ferrari- Exper.Geron.2008- Magri et al, J Pin Res, 36: 256; 2004--IMUSCE-EXPERIM.GERON.2007).

La conclusione di tutti questi studi e’ che, il mantenimento dell’armonia ormonale generale e dei ritmi ormonali circadiani e il giusto equilibrio tra diversi assi ormonali ad azione sinergica o antagonista,rappresentano uno dei cofattori nel promuovere un invecchiamento di successo nella  popolazione  anziana la cui aspettativa di vita si e’ fisiologicamente allungata.

Nella parte finale della relazione, partendo dai segreti dei centenari, vengono analizzati gli aspetti legati allo stile di vita ed all’interazione tra uomo ed ambiente che favoriscono un sano equilibrio ormonale generale e locale.

Sappiamo che esiste un nesso diretto tra cibo e produzione ed equilibrio ormonale. Nel corso degli anni sono stati proposti diversi programmi alimentari atti a rallentare il decadimento ormonale legato all’età.

Cronodieta, dieta zona, mediterranea, paleolitica ed ormonale tanto per citare le piu’ famose. 

In linea generale una dieta ideale per tonificare ed equilibrare l’assetto ormonale è finalizzata al rispetto dei ritmi circadiani ed al mantenimento delle ratio tra ormoni anabolici e catabolici, tra insulina, glucagone e leptina e tra gli eicosanoidi pro ed antinfiammatori. Questa dieta andrà personalizzata di volta in volta in base alle caratteristiche individuali impedenziometriche e valutabili attraverso analisi di genotipo e fenotipiche.

Lo stesso dicasi per l’attività fisica. Sappiamo che un’attività fisica moderata e costante comporta diversi miglioramenti dei parametri funzionali cardio respiratori, metabolici e delle prestazioni motorie ed è altresì propria dei soggetti che presentano un invecchiamento di successo (Dan Georgekas, The Methusaleh Factors, Ed. Academy of Chicago publishers 1995, 153-172)

Questi effetti sono anche espressione dell’ottimizzazione dell’equilibrio ormonale che induce   l’attività fisica  specie se viene personalizzata  con la giusta ratio tra attività aerobica ed anaerobica in base alle necessità individuali (Psychosom Med.  2002 May-Jun;64(3):382-94.)

Come osservato nei centenari di tutto il mondo, anche un miglior controllo dello stress come d’altra parte un sonno adeguato e restauratore , il rispetto dei ritmi circadiani ed un’attivita’ sessuale sana e regolare, svolgono un ruolo fondamentale nel favorire un invecchiamento di successo. Molti di questi effetti positivi sono espressione altresì di un migliore equilibrio ormonale.

(Dan Georgekas, The Methusaleh Factors, Ed. Academy of Chicago publishers 1995, 153-172---Self-reported sleep duration as a predictor of all-cause mortality: results from the JACC study, Japan. Sleep.  2004).

Per concludere, una volta corretti gli aspetti legati allo stile di vita, viene suggerita una terapia di  biomodulazione ormonale.

 L’uso degli ormoni bioidentici di derivazione naturale e che presentano la stessa formula chimica di quelli umani appare la cura ottimale nei risultati rivelandosi altresì la più sicura nella classica valutazione della ratio beneficio-rischio(The bioidentical hormone debate: are bioidentical hormones (estradiol, estriol, and progesterone) safer or more efficacious than commonly used synthetic versions in hormone replacement therapy?- Postgrad Med - 2009 Jan;121(1):73-85).

La terapia consigliata si basa sull’utilizzo di dosi fisiologiche di ormoni bioidentici preferibilmente  in forma transdermica o sublinguale ed andrà personalizzata di

volta in volta in base all’assetto ormonale dell’individuo ed in base a test geno e fenotipici.

 

 

 

What to learn from centenarian secrets to promote a healthier and longer life? Syncrinology and Hormonal harmony: from Italian centenarian studies a new endocrine approach to improve the health and the length of our life.
 

Aging and related diseases are promoted by the interactions among various factors: genetic factors, life style factors, environmental factors and others. Among these, the progressive decrease of the production of sex hormones, GH, melatonin, thyroid hormones, DHEA and in particular the loss of balance between anabolic (GH, DHEA, testosterone) and catabolic hormones (cortisol) and the loss of harmony among various hormonal systems, exert an important role in the promotion of the aging process. In this lecture, a review of the most important Italian studies about the connection between hormonal levels and balance and longevity is shown. In three different studies published in the last years, the department of Biogerontology of the University of Pavia checked the escretion rate of aMT6s the major metabolite of melatonin, in young people, old healthy and centenarians. The age-related decrease of melatonin secretion is well evident also in long living subjects not only in old healthy; indeed, the total excretion rate of aMT6s, clearly declined with age. But certain maintenance of the circadian periodicity of melatonin secretion was found in centenarians but not in aged controls. Since melatonin plays an important role as endogenous synchronizer of several biological rhythms hormonal (cortisol, GH, leptin, ghrelin) and not hormonal (blood pressure, body temperature and cytokines) and as free radical scavenger, the persistence of the circadian organization of melatonin secretion could be of great interest in successful aging and promoting longevity. In another study published in the Exper. Geron. In the 2008, was checked the level of anabolic hormones (IGF-1, DHEA and testosterone) in a group of older men. The scientists showed that that in older man a parallel age-associated decline in bioavailable testosterone, IGF-1, and DHEA-S secretion is associated with higher mortality independent of potential confounders. They concluded the study saying that, the age-associated decline in anabolic hormone levels is a strong independent predictor of mortality in older men and that having multiple hormonal deficiencies rather than a deficiency in a single anabolic hormone is a robust biomarker of health status in older persons. Similar conclusions were shown in a study done by the University of Parma in which was checked the neuroendocrine deregulation concerning specifically the ratio between (DHEA, testosterone) and catabolic steroid (cortisol) secretion; the scientists tried to find too any connection between frailty and hormonal imbalance. Odd’s ratio for risk of frailty has been demonstrated significant only when the three hormones were simultaneously considered (Odd’s ratio =10.0 with 95% CI =1.6-6.4); the significance disappeared when each steroid was considered individually. The authors concluded that Sarcopenia, the core of elderly frailty, can be seen as the direct consequence of the disruption of steroid hormones syncrinology. Consequently, the use of replacement treatment in order to delay the beginning of such steroid derangement might be a suitable strategy to improve the quality of life of man, whose life length has been significantly extended. But what’s the meaning of these studies’ conclusions? We can say that the harmonic maintenance of biological rhythms (hormonal and not) and Hormonal Syncrinology through proper diet, stress control, adequate physical and sexual activity, and the administration of physiologic doses of bioidentical hormones, is an important strategy to improve longevity and successful aging.